肠癌是全世界致死率较高的肿瘤类型之一1。尽管免疫检查点阻断策略（ICB）在肠癌的临床治疗中取得了一定效果，但肠癌原发性和获得性治疗耐受导致仅小部分病人从ICB疗法中获益2,3。因此，鉴定新的免疫调节因子以提高肿瘤免疫原性并增敏ICB疗法尤为迫切。近年有研究提示，表观遗传靶向策略可通过“病毒模拟应答（viral mimicry）”激活抗肿瘤免疫4-6 。病毒模拟应答，即基因组内源性逆转录转座子异常活化，引起胞内双链核酸分子的积累，从而引发细胞抗病毒应答的一种生物学效应。然而，目前调控内源性逆转录转座子的表观遗传因子仍鲜有报道。
2023年7月15日，华东师范大学生命科学学院、生命医学研究所逄秀凤教授课题组和广州实验室何江平研究员课题组合作在Nature Communications 杂志在线发表题为Loss of PHF8 induces a viral mimicry response by activating endogenous retrotransposons的研究论文7。该研究发现，组蛋白去甲基化酶PHF8（KDM7B）可作为新的表观遗传检查点调控肿瘤免疫逃逸。干预PHF8可引起细胞核内甲基转移酶SETDB1降解，转录激活H3K9me3修饰的逆转录转座子，引起肿瘤内抗病毒应答和抗肿瘤免疫反应，从而阻断肿瘤生长。该研究揭示了PHF8新的生物学功能，为提高ICB抗肿瘤效用提供新思路，也为后续PHF8抑制剂或降解剂的开发奠定理论基础。
PHF8是含JmjC结构域的组蛋白去甲基化酶家族成员之一，其N末端PHD结构域可识别并结合H3K4me3修饰的核小体，其C末端的JmjC结构域可消除H3K9me1、H3K9me2、 H4K20me1以及 H3K27me2染色质抑制性修饰，参与调控细胞周期进程以及个体发育等诸多生物学功能。目前，组蛋白去甲基化酶PHF8在肿瘤发展中的作用以及是否参与肿瘤免疫逃逸过程仍不清楚。
基于此，作者首先分别在免疫完全和免疫缺陷小鼠中构建了肠癌皮下移植瘤模型。在免疫完全小鼠中，相比于对照肿瘤细胞，Phf8缺失的肿瘤细胞成瘤能力显著下降，并可在荷瘤鼠体内建立长期的抗肿瘤免疫记忆。然而，在免疫缺陷小鼠中，Phf8缺失的肿瘤细胞和对照肿瘤细胞成瘤能力并无差别。上述结果提示，PHF8缺失能明显提升抗肿瘤免疫原性，依赖免疫系统发挥抗肿瘤作用。同时，作者发现PHF8缺失的肿瘤组织中CD8+ T细胞浸润明显，对ICB治疗也更加响应。
接下来，作者探究了PHF8缺失引发抗肿瘤免疫效应的分子机制。实验结果表明，PHF8缺失可促进细胞核内H3K9me3甲基转移酶SETDB1的特异性降解，从而降低染色质抑制性甲基化标志H3K9me3水平，激活H3K9me3修饰的逆转录转座子的表达。随后，这些激活的逆转录转座子双向转录形成dsRNA或dsDNA，并在细胞质中积累，激活内源核酸感受信号通路和干扰素应答信号通路，最终诱发抗肿瘤免疫应答和肿瘤生长抑制效应。
最后，作者对临床肠癌病人的测序数据进行了分析，验证了本文的主要研究发现。相比于癌旁组织，PHF8在人肠癌组织中高表达，其高表达水平与肠癌病人不良预后相关。此外，肠癌病人中PHF8的表达与人源逆转录转座子的表达以及抗病毒免疫应答通路显著相关。本研究进一步提示了PHF8可能是临床肠癌病人耐受ICB疗法的潜在因子。
华东师范大学生命科学学院、生命医学研究所逄秀凤教授和广州实验室何江平研究员为本文的共同通讯作者。华东师范大学博士生刘亚南、胡龙淼和吴峥臻为本论文共同第一作者。本研究得到了华东师范大学刘明耀教授和中国科学院广州生物医药与健康研究院陈捷凯研究员的支持，受到国家自然科学基金委、科技部和上海市科委等项目的资助。
原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37454216/
参考文献
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2.Ganesh, K. et al. Immunotherapy in colorectal cancer: rationale, challenges and potential. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 16, 361-375, doi:10.1038/s41575-019-0126-x (2019).
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7.Liu, Y. et al. Loss of PHF8 induces a viral mimicry response by activating endogenous retrotransposons. Nat Commun 14, 4225, doi:10.1038/s41467-023-39943-y (2023).