Cell子刊揭示代谢降解调控新机制

生命医学研究所王传贵、李晓涛课题组联合研究成果

    9月5日，经我校生命医学研究所两大实验室合作，以王传贵、李晓涛为通讯作者的论文“Proteasome Regulates Hepatic Lipid Metabolism through Inhibition of Autophagy”发表在Cell Metabolism（IF：17.5）杂志上。论文揭示了细胞如何协调不同降解系统，以维持机体脂肪代谢平衡。

    细胞自噬（autophagy）是细胞生物学领域，继细胞凋亡后的热点研究方向之一。自噬是溶酶体依赖的降解蛋白、脂肪和细胞器的一种方式，对循环胞内物质、稳定细胞内环境及维持机体动态平衡有重要作用，广泛参与多种生理和病理过程。正常生理状态下，自噬一般维持在相对低的水平；在能量和营养代谢等压力下，细胞可激活自噬以维持生存。揭示自噬调控机制，对炎症、神经退行性疾病、脂代谢相关疾病、衰老和癌症等治疗都有研究价值。

REGγ通过SirT1激活自噬形成对脂肪肝的抵抗

　　SirT1基因是著名的“长寿基因”，被认为能够延长寿命和防止一些衰老相关疾病。因SirT1广泛参与调节糖脂代谢、氧化应激、细胞衰老、凋亡与自噬等，是近年来一个热门的药物设计靶标。REGγ是一种蛋白酶体（Proteasome）激活因子，介导非泛素依赖 (Ub-independent) 的蛋白质降解。该论文主要揭示：REGγ通过与SirT1相互作用可抑制自噬过渡激活；能量状态可通过磷酸化修饰，调控REGγ-SirT1动态结合和分离，从而形成一种分子开关，在正常生理状态下限制自噬，而在能量限制条件下诱发自噬；REGγ缺陷小鼠能通过SirT1激活自噬，并通过自噬避免高脂饮食（HFD）诱导的脂肪肝形成。该论文揭示蛋白酶体和自噬这两大降解系统在脂质稳态调控中发生了相互串扰。脂肪肝是指肝细胞内脂肪堆积过多的病变，脂肪性肝病正严重威胁国人的健康，已成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病；该论文为脂肪代谢紊乱相关疾病（如脂肪肝、糖尿病）治疗研究提供了药物设计靶标。

王传贵教授与课题组成员

　　王传贵教授前期在Nature子刊等杂志上发表了SirT1基因表达调控、SirT1与肿瘤发生发展关系的多篇论文，如何调控SirT1的活性及其功能是王传贵实验室一直关注的一个研究方向。李晓涛教授前期在Cell及其子刊上发表论文，首次发现并证实了REGγ可以直接调控细胞内完整生物蛋白的降解。李晓涛教授重点研究方向包括：REGγ与蛋白质降解原理及调控的基础理论研究，REGγ与恶性肿瘤发生发展机制的研究，REGγ的病理生理学，REGγ相关的抗癌药物探索，脊椎动物中REGγ的生物学作用。最近，李晓涛教授实验室在PNAS上报道了REGγ在调控机体早衰形成的论文。对于双方的合作，李晓涛认为，“这是一次水到渠成的联合攻关”。

 　　该研究还联合了我校化学系、美国Baylor医学院、中国科学院和加拿大Ottawa大学的科研力量。王传贵教授的博士生董淑娴、李晓涛教授的博士生贾彩凤、以及生科院的张胜萍讲师为论文的共同第一作者。王传贵认为， “广泛的合作为课题的深入系统研究提供了保证，李晓涛教授实验室高脂小鼠实验的成功大大减少了我们探索的时间”。