上海市调控生物学重点实验室翁杰敏教授课题组近期研究发现，TET (Ten-Eleven Translocation)蛋白家族受到O-GlcNAc糖基转移酶(OGT)的差异调控，该研究还揭示了葡萄糖代谢与DNA表观遗传修饰之间的一种新关联机制。

翁杰敏教授指导学生实验

TET蛋白：DNA去甲基化的关键因子

　　人体遗传物质（DNA）上有一种甲基化特殊标记，该标记对哺乳动物发育和癌症发生有重要的作用。有趣的是，哺乳动物在发育过程中的各阶段，体内会根据需要自动调节（去除或添加）DNA上的甲基化标记。

　　科学界对甲基化标记是如何被“添加”到DNA上的这一过程，已有定论，但对甲基化标记是如何被“去除”的机制一直困扰着科学界。直至2009年，有科学家经研究发现，哺乳动物体内的TET蛋白对甲基化标记的“去除”起关键作用，也就是说，TET蛋白会在甲基化标记上再逐步添加“羟基，醛基，直至羧基化标记”，并最终通过DNA损伤修复或者脱羧方式完成DNA去甲基化的过程。实际上TET蛋白家族包括三个成员TET（1/2/3），呈差异表达且显示不尽相同的功能。TET1和TET2高水平表达于胚胎干细胞和Purkinje神经元中。在胚胎干细胞中，TET1发挥转录激活和抑制双重作用。而TET3高水平表达于受精卵中，在受精后的父系DNA选择性去甲基化中发挥重要作用。

OGT：对TET蛋白家族的差异调控

OGT对TET3催化形成5hmC的抑制

　　2009年DNA甲基化标记被“去除”机制揭晓后，科学界对TET蛋白活性的调控产生了浓厚兴趣。多个实验室报道了O-GlcNAc糖基转移酶(OGT)与TET蛋白具有相互作用。OGT是一种可催化添加GlcNAc到目标蛋白的丝/苏氨酸羟基上的酶。O-GlcNAc糖基化修饰作为一种特殊的蛋白质翻译后修饰形式对蛋白质功能具有重要调控作用。但有趣的是这些研究表明TET蛋白调控OGT对染色质的糖基修饰,而没有发现OGT对TET蛋白的影响。

　　翁杰敏课题组发现，OGT不仅是一个重要的TET3互作蛋白，还调控了TET3的亚细胞定位和酶活性。OGT催化TET3 O-GlcNAc糖基化，促进了TET3出核转运，由此抑制了TET3催化形成5hmC。研究还发现，尽管TET1和TET2都与OGT互作，也能被OGT催化发生O-GlcNAc糖基化，但两者的亚细胞定位和酶活性都不受OGT的影响。此外，他们还发现TET3的核定位及O-GlcNAc糖基化受到葡萄糖代谢的影响。

　　该研究成果主要由博士研究生张桥完成，以“Differential Regulation of Ten-Eleven Translocation Family of Dioxygenases by O-Linked β-N-Acetylglucosamine Transferase OGT” 为题发表在今年1月6日的《The Journal of Biological Chemistry》（JBC）上。