BioArt按：关于USP21去泛素酶的工作，最近国内科学家有多篇论文发表。其中稍早一点时间军事医学科学院的张令强教授在STTT杂志上也发表了类似工作（详见文后花絮部分），一周前中科院巴斯德所李斌研究员在NC上揭示了USP21在调控Th1-like Treg的作用。鉴于这一些列的工作，BioArt有幸邀请到了中科院生化细胞所胡荣贵研究员对本文作了一个精彩点评（详见文后）。
来自华东师范大学、同济大学、中科院上海药物研究所/国家新药筛选中心等处的研究人员证实，去泛素化酶USP21通过使干性转录因子Nanog去泛素化而维持干细胞的干性。这一研究成果于2016年11月25日在线发表在《Nature Communication》上。
Nanog是胚胎干细胞全能性维持和重编程过程中至关重要的核心转录因子。最近的研究提示泛素化修饰系统在干细胞干性维持和分化中有重要作用。Nanog的稳定性的维持同时受泛素化和去泛素化的调控，如泛素连接酶FBXW8可以促进Nanog的泛素化降解进而诱导细胞分化（见下图论文）。然而，Nanog的去泛素化酶及其调控机制仍未见报道。
在这篇文章中研究人员运用双报告基因系统筛选了46个去泛素化酶（下图），并最终找到了能够通过去泛素化并稳定Nanog蛋白水平的去泛素化酶USP21。此外，研究人员还证实USP21不仅能够维持小鼠胚胎干细胞的干性，还能够明显提高iPS的效率。
USP21本身的表达水平受到LIF/STAT3信号通路的调控，而USP21与Nanog的相互作用则受到ERK信号通路的影响。研究人员发现ERK能够通过磷酸化USP21的S539位，使USP21与Nanog的相互作用减弱，进而加速Nanog的降解从而促进ES细胞的分化。USP21除了通过稳定Nanog蛋白水平维持干细胞的干性外（下图），还能够被Nanog招募到特定启动子附近并通过调控组蛋白的泛素化修饰进而调节H3K4me3来调控胚胎干细胞的命运。
这项研究揭示了USP21在干细胞命运中的重要作用，不仅对于进一步研究维持胚胎干细胞自我更新及分化的分子机制具有十分重要的理论和指导意义，而且为筛选干细胞命运调控的小分子化合物及肿瘤干细胞抑制剂提供了潜在的靶点。
任职于同济大学/华东师范大学的王平教授和中科院上海药物研究所/国家新药筛选中心的谢欣教授是这篇论文的共同通讯作者。论文的第一作者为华东师范大学的博士研究生金佳丽和中科院上海药物研究所/国家新药筛选中心的博士研究生刘健。本研究工作得到科技部973，国家重大科学研究计划、中科院干细胞先导专项、国家自然科学基金及上海市项目的支持。
附作者简介：
王平，1997年毕业于复旦大学生命科学学院生物系， 获理学学士学位；2002年7月毕业于中科院上海细胞与生化研究所，获分子细胞生物学博士学位；2003年到2008年先后在美国明尼苏达大学、康地涅克大学及耶鲁大学药学系做博士后研究。2008年7月受聘于华东师范大学， 任教授及博士生导师。2015年2月受聘于同济大学生命科学与技术学院/同济大学转化医学高等研究院任教授及博士生导师。2009年入选上海市‘青年科技启明星’人才计划；2010年入选教育部新世纪人才计划；2011年入选上海市‘****’人才计划；2012年获得基金委优秀青年基金计划支出；2016年获得基金委国家杰出青年基金计划支出。
科研方向:
1.泛素化修饰调控肿瘤微环境的分子机制的研究：mTORC1感应微环境的新机制；微环境中肿瘤相关巨噬细胞可塑性研究；微环境调控肿瘤干细胞机制及功能的研究。
2.小分子化合物筛选及肿瘤干预策略研究：靶向泛素化修饰的小分子化合物筛选；新型mTORC1抑制剂机制及功能研究。
3.干细胞干性维持及分化过程中关键蛋白的翻译后修饰如泛素化、磷酸化及乙酰化调控等调控机制的研究。
谢欣，中科院上海药物研究所研究员，国家新药筛选中心副主任，同济大学生命科学与技术学院兼职教授。1996年毕业于北京大学化学系，获理学学士学位。2002年获得美国新泽西医科和牙科大学神经科学专业的博士学位。随后转入新泽西医学院从事神经生物学方面的博士后研究工作，期间致力于神经节苷酯对神经细胞内钙离子平衡调控作用的研究。2004年加入国家新药筛选中心担任模型建立II部主管，从事G蛋白偶联受体的信号转导通路研究、小分子化合物对干细胞命运调控的研究及高通量/高内涵新药筛选模型建立及应用工作。她的工作不仅获得中科院“百人计划”择优支持，同时还获得教育部、人事部优秀人才计划，上海市“浦江人才”计划，国家自然科学基金委项目的支持，并于2009年起担任科技部重大科学研究首席科学家。她还获得多项荣誉及奖励，包括“新世纪百千万人才工程国家级人选”，“中科院上海分院系统杰出青年科技创新人才”，“上海市优秀学术带头人”，“上海市三八红旗手”，“国务院政府特殊津贴专家”等，并于2013年获第十届“全国优秀青年女科学家”奖。
研究方向：
1. G蛋白偶联受体（GPCR）信号通路与重大疾病（自身免疫病，代谢性疾病，肿瘤等）相关性研究及基于GPCR的新药研发
2. 小分子化合物调控干细胞命运的研究及新药研发 近期及未来研究方向：免疫抑制与神经再生相结合的手段治疗多发性硬化症
（致谢：感谢王平教授和金佳丽同学对BioArt的支持！）
专家点评：
中科院上海生化细胞所胡荣贵研究员
去泛素酶的专一性一般比较差，相关的研究工作需要细致深入，这几个工作突出的表型比较难得，也说明深入的在一些特别专门的系统或细胞类型研究去泛素化酶也许可以克服去泛素化酶的专一性差带来的困扰，更进一步揭示它们的生理病理意义。还有就是同一个分子，几个实验室的工作同时出来说明我们研究的队伍已经成长起来。大家工作同时发表，由此展现的各方友好合作的氛围也是我们年轻研究人员的自信、专业研究风格的体现。
胡荣贵研究员简介：
胡荣贵，1995年毕业于安徽师范大学生物系获理学学士学位。2000年8月毕业于中国科学院生物化学研究所获理学博士学位。2001年至2006年在加州理工学院生物系Alexander Varshavsky实验室 从事博士后研究。2006年起任加州理工学院生物系Senior Research Fellow。2006-2009年获加州再生药物研究所资助研究干细胞发育过程中蛋白质降解系统的调控。2009年7月起，在上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所建立并领导蛋白质稳态调控与分子识别研究组，任研究组长。2015年获得国家“杰出青年”科学基金的资助。
花絮：本月6号，军事医学科学院的张令强教授团队在自然出版社与川大华西医院生物治疗国家重点实验室联合主办的 《Signal Transduction and Targeted Therapy》（STTT）上发表了有关USP21调控Nanog去泛素化的类似研究，这项工作投稿到STTT进入快速评审通道，从接受到online仅用一个月时间。另外值得注意的一点是王平组和张令强组的论文二位老师都有共同参与署名，应该说两篇文章不存在scoop的问题，我们还可以看到STTT杂志办刊之初就能接受这样不错的稿件，加快评审显然是值得的。
事实上USP21这个去泛素化酶在生物体内有多重功能，一周前来自中科院巴斯德研究所李斌研究员课题组也在Nature Communication上发表了一篇有关USP21的工作，文章揭示了USP21阻碍I型辅助性T细胞样的调节性T细胞(Th1-like Treg)在体内的发生机制（下图）。
Signal Transduction and Targeted Therapy简介
《Signal Transduction and Targeted Therapy》（STTT）是自然出版集团和四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室合作出版的全英文生物医学专业期刊（网站：http://www.nature.com/sigtrans）。主编由美国俄亥俄州立大学Carlo M. Croce教授（美国三院院士，Cancer Research前主编），UCSD的张康教授、川大华西医院魏于全教授担任。有来自全球等多个国家及地区的多位相关领域的近百位著名学者组成编委会。
原文链接：http://mp.weixin.qq.com/s/-WkBrEdiA3bnrqhHXVZTcA