蛋白质降解研究实验室
 | 李晓涛 教授 李晓涛教授2001年获得美国德克萨斯大学生化与分子生物学博士学位，之后在美国国立卫生研究院从事博士后研究，2005-2007在美国贝勒医学院任讲师、助理教授。主持过美国NRSA, NIH研究项目并多次参与美国NIH重大研究项目。近五年研究内容涉及核受体活化与组蛋白修饰对基因转录的调控、蛋白质降解新途径及其功能研究。首次发现并证实了一系列REGγ-蛋白酶体在真核细胞中的重要靶蛋白。先后在Cell， Molecular Cell， Develeopment，MCB 等重要国际刊物发表学术论文十余篇。 |
研究骨干
李晓涛 教 授
陈季武 副教授
党永岩 副教授
张变红 讲 师
在读博士研究生
吕昳晴，计磊，许金金，周磊，姚良芳，王青伟
在读硕士研究生
师凯旋，翟万里，景甜甜，孙文社，许炜，矫健
已毕业博士研究生：刘坚，余国武，王卓，刘江，Ali Amjad (留学生), 赵登攀，王莹，刘爽，李磊，王露，
已毕业硕士研究生
赵燕燕，吴燕，何静，王广强，曾钰，周萍，王岩，周星莉，杨园园，郭琳洁，周莉，周青霞，魏海滨，左娣，张园园，王渭仓，李玉冰，谢易帆，
蛋白酶体激活因子REGgamma介导蛋白质降解的机制
将重点研究REGgamma介导的非泛素倚赖的蛋白质降解机制；解析REGgamma蛋白酶体的细胞内复合体以及动态变化规律。
REGgamma的生理功能
目前研究已发现REGgamma蛋白酶体在正常细胞中参与细胞周期调控，对生殖，发育，以及神经系统等多方面起着重要的调节作用。我们以小鼠为模式生物，正展开REGgamma蛋白酶体生理功能的系列研究。
REGgamma与肿瘤以及其他人类疾病的关系
REGgamma在多种人类恶性肿瘤中都发现过表达。本实验室在小鼠模型中首次证明了REGgamma与肿瘤的相关性。我们将继续深入研究REGgamma在不同恶性肿瘤中的作用机制。本实验室同时还研究REGgamma与雄性生殖能力低下，神经退行性疾病的关系。
研究进展
1. 本实验室首次发现REGgamma在人原发性肺癌中高表达。
2. 在小鼠模型中首次证明了REGgamma与肿瘤的相关性。
3. 发现蛋白酶体激活因子REGγ主要通过促进p53蛋白单泛素化、出核和胞质中降解的途径在人类细胞中对p53蛋白进行调节。p53蛋白单泛素化将显著加强p53与HDM2蛋白间的相互作用。此外，REGγ减弱p53蛋白的四聚体化，从而进一步促进REGγ介导的p53蛋白的出核并减弱其在转录中的作用。通过敲除REGγ基因使得细胞在受到细胞毒药物诱导后更容易发生凋亡，也证实了REGγ在调控p53蛋白上的作用。通过发现与证明REGγ在体内对肿瘤发生的重要作用，从而阐明了REGγ介导的p53蛋白降解的生理学意义。相关论文已经投稿。
4. 发现REGgamma对p53亚型的选择性作用。已知p53亚型在特殊肿瘤发生发展过程中起关键性作用。目前已初步阐明相关分子机制。
5. REGγ类泛素（SUMO）化课题取得部分进展。体外泛素化实验证明了SUMO2，3的类泛素化作用。 结合生物信息学手段，发现6个可类泛素位点。经酵母双杂交发现一与REGγ有明显相互作用的E3连接酶。目前正应用SENP敲出MEF细胞检测REGγ类泛素化对其功能影响。
6.经酵母双杂交体系，已发现一系列REGgamma结合蛋白。有望开拓REGgamma研究的新领
7.REGgamma转录调控。通过REGgamma-Luciferase reporter assay，目前已发现REGgamma转录受到重要信号通路的调控；与下游/靶蛋白之间形成复杂的网络调
8.在基因敲出模式动物中，发现REGgamma对雄性小鼠生殖功能的影响。REGgamma缺失通过影响精源细胞凋亡导致雄性小鼠生殖功能低下。
9.REGgamma基因敲出模式动物中，REGgamma对中枢神经系统中重要神经元功能影响的机制研究已取得
- Tian, M., Xiao, W., Li, X., Guosheng R. Proteasomes reactivator REGgamma enchances oncogenicity of MDA-MB-231 cell line via promoting cell proliferation and inhibiting apoptosis. Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). 2009 Jun 15; 55 Suppl: OL1121-31.
- Mao, I., Liu, J., Li, X., Luo, H. REGgamma, a proteasome activator and beyond? Cell Mol Life Sci. 2008 65(24): 3971-80.
- Liu, J., Yu, G., Zhao, Y., Zhao, D., Wang, Y., Wang, L., Liu, J., Li, L., Zeng, Y., Dang, Y., Wang, C., Gao, G., Long, W., Lonard, D., Qiao, S., Tsai, M., Luo, H., Li, X., REGgamma promotes cancer development by inactivating the tumor suppressor p53. Submitted.
- Wang, Y., Li, L., Wang, L., Liu, J., Zeng, Y., Li, X. REGgamma preferentially target p53-72R for degradation in a ubiquitin-dependent manner. In preparation.