肿瘤细胞旺盛的生长需求造就了其独特的代谢方式，从而引起肿瘤微环境缺氧、酸性、营养缺乏和各种免疫抑制活性因子累积，进而抑制抗肿瘤免疫应答^{[1, 2]}。髓源性抑制细胞（Myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）是病理性激活的中性粒细胞和单核细胞，对T细胞抗肿瘤免疫反应具有极强的抑制作用，且与肿瘤患者不良预后高度相关。但是，MDSCs介导的抗肿瘤免疫抑制与肿瘤异常代谢之间的关联仍需深入探讨。

2024年2月24日，华东师范大学生命科学学院、上海市调控生物学重点实验室、生命医学研究所杜冰教授团队在Journal of Hematology & Oncology（IF=29）期刊发表题为FFAR2 expressing myeloid‑derived suppressor cells drive cancer immunoevasion的研究论文，揭示乙酸/FFAR2信号轴可以增强MDSCs介导的免疫抑制反应，进而促进肿瘤进展，FFAR2可能作为清除病理性激活MDSCs的新靶点，在提高肿瘤免疫治疗疗效上具有重大应用潜力。

造血干细胞来源的肿瘤浸润髓系细胞是肿瘤微环境中最大量存在且具有高度异质性的免疫细胞，并在肿瘤免疫逃逸中发挥了重要作用^[3-5]。肿瘤细胞异常代谢形成的复杂肿瘤微环境对调控MDSCs的免疫抑制功能起关键作用。尽管乳酸对肿瘤微环境的塑造起重要作用，但是长期以来，乙酸（C2）、丙酸（C3）和丁酸（C4）等短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）一直被认为是调控许多生理和病理过程的关键信号分子。并且其受体游离脂肪酸受体2（Free fatty acid receptor 2，FFAR2，又名GPR43）主要高表达于粒细胞和单核细胞等髓系来源免疫细胞。之前研究发现肠道共生菌通过SCFAs/FFAR2信号轴调控免疫细胞在肠癌及肠稳态中发挥重要作用，近期芝加哥大学陈靖等团队发表在Nature上的成果也发现反式十八碳烯酸（TVA）能够抑制细胞表面GPR43受体，对抗其激动剂短链脂肪酸的功能，从而促进T细胞抗肿瘤功能^[6]，但对于肿瘤组织来源的SCFAs/FFAR2信号轴调控MDSCs介导肿瘤免疫逃逸的研究仍有待深入阐明。

研究人员首先通过气相色谱-质谱联用（GC-MS）对肺腺癌临床病人组织、小鼠原发性肺腺癌肺组织中短链脂肪酸进行靶向代谢组学检测，发现肿瘤组织中存在高累积乙酸的特性，并且其受体FFAR2显著高表达于MDSCs。同时，FFAR2全身性或髓系条件敲除可以显著抑制小鼠原发性和皮下移植瘤的发生和发展，且伴随肿瘤微环境中MDSCs浸润减少和CD8⁺ T细胞浸润增加。进一步研究人员发现，FFAR2敲除后可以显著下调Arg1，iNOS和IL-10免疫抑制相关基因的表达，FFAR2敲除MDSCs几乎丧失了对T细胞增殖的抑制功能。机制上Acetic acids/FFAR2主要通过G_αq/Calcium/PPAR-γ信号通路调控MDSCs中Arg1表达。令人惊喜的是，FFAR2抑制剂通过增强T细胞在肿瘤中的浸润，从而克服了对免疫检查点阻断的抵抗，协同提高了PD-1抗体在肿瘤中的治疗效果。

华东师范大学杜冰教授为该论文通讯作者，华东师范大学秦居亮副研究员和赵泽达博士为论文共同第一作者。本研究得到了华东师范大学刘明耀教授的指导和大力支持，并受到国家自然科学基金委、科技部和上海市科委等项目的资助。

原文链接：https://doi.org/10.1186/s13045-024-01529-6

参考文献

1.Leone, R.D. and J.D. Powell, Metabolism of immune cells in cancer. Nat Rev Cancer, 2020. 20(9): p. 516-531.

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4.Awad, R.M., et al., Turn back the TIMe: targeting tumor infiltrating myeloid cells to revert cancer progression. 2018. 9: p. 1977.

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6.Fan, H., et al., Trans-vaccenic acid reprograms CD8(+) T cells and anti-tumour immunity. Nature, 2023. 623(7989): p. 1034-1043.