课题组名称：干细胞和心血管发育与再生生物学
课题组长： 钟 涛
地址：闵行校区生命科学学院455室
电话：021-54345021
Email： tzhong@bio.ecnu.edu.cn
学术背景简介
钟涛，教授，博导。本科毕业于复旦大学上海医学院（原上海医科大学）。1995年获美国纽约冷泉港研究所和纽约州立大学联合遗传学博士学位。1996-2000年，在美国麻省理工学院和哈佛医学院心血管研究中心任博士后研究员。2011年起，任复旦大学特聘教授，遗传工程国家重点实验室副主任。2018年起，担任华东师大生命科学学院特聘教授。
钟涛教授主要以斑马鱼和小鼠为模式动物，结合人类干细胞，利用遗传学、发育生物学、化学生物学和分子生物学的方法研究心脏和血管的分化形成与再生的生物学机制。在国际科学界，第一次提出动静脉血管内皮细胞在血液循环之前就已获得分子特征的概念，发现和克隆血管内皮细胞分化的核心转录因子Grl/Hey2家族及其上游关键信号NOTCH通路。回国后，率先揭示了前列腺素（PGE2）信号及其转运蛋白（ABCC）调控细胞纤毛生长与心脏及多种器官形态发育的新颖生物学机制。 共发表研究文章50多篇，包括Nature, Science, Nature Cell Biology等国际一流学术杂志，被引用3000次以上。关于血管内皮细胞分化的研究成果最近被美国大学经典教科书《发育生物学》（第十版）采用。获得两项国际专利，申请中国专利两项。
研究成果和方向
1）研究动脉和静脉内皮细胞分化的分子及细胞机制。我们研究团队应用遗传突变科学手段发现了动脉发育缺陷突变体Gridlock (Grl)/Hey2，发现Grl/Hey2基因编码一个新的bHLH转录抑制因子，证明Grl/Hey2在血液循环开始之前就表达于动脉内皮细胞而非静脉细胞。此重要发现首次从分子水平上揭示动脉和静脉内皮细胞在血液循环建立之前就具有不同的生物特征，填补了血管研究领域一项空白 (Science, 2000)。进一步应用细胞谱系追踪技术证明动脉和静脉内皮祖细胞在血管形成之前就已经特化和发生，阐明了Notch-Grl信号具有调节动脉与静脉分化及维持稳态的关键作用 (Nature, 2001)，提出了动脉和静脉内皮祖细胞的概念 (Curr Top on Dev Biol, 2005；PNAS2007)。最近研究发现VEGF和HEDGEHOG信号缺陷导致动脉祖细胞不能发生，而静脉祖细胞成比例增加 (Dev Biol 2010)，表明动脉祖细胞的形成和分化是通过压制静脉祖细胞发生而实现 (JGG 2017)。关于动静脉分化和发育的系列研究被美国大学经典教科书《发育生物学》(Scott Gilbert编著) 所采用。为此我们将应用发育生物学和遗传学的方法，借助模式动物斑马鱼，构建动脉和静脉祖细胞发育命运图，探索动脉和静脉祖细胞在胚胎中的空间分布。在此基础上，我们将重点研究应用动静脉分化机制解决心脏搭桥手术治疗心肌梗死的血管难题。
2）细胞纤毛与胚胎及心脏生长发育机制研究。我们发现前列腺素信号通路调控细胞纤毛生长和心脏不对称发育 (Nature Cell Biology, 2014；封面长文)。研究团队以斑马鱼和人类细胞为模型，通过分析Leakytail (Lkt) 遗传突变体，发现前列腺素转运蛋白缺失造成心脏与其他内脏器官随机性偏侧等异常表型。证明这些异常表型主要是由于胚胎发育时期细胞表面纤毛生长缺陷所引起。研究小组进一步发现LKT转运蛋白能够从细胞内转运前列腺素到细胞外，后者通过结合定位于纤毛膜上的G蛋白偶联受体，进而影响纤毛内转运蛋白 (IFT) 的正向速度，最终调节纤毛生长和心脏及其他内脏器官不对称发育。此发现不仅揭示了在胚胎形成和器官发育中前列腺素信号的重要性，而且有助于解密人类纤毛运动综合症和先天性心脏病的细胞分子病因。《自然?细胞生物学》发表专题评论，认为“这项研究工作是前列腺素生理信号在发育领域的一个意想不到的重大发现”。
基于前期研究成果, 围绕前列腺素信号通路在纤毛生长与心脏及器官形态发育的重要功能为中心，全面开展前列腺素在细胞转运、受体结合、信号转导及磷酸化修饰等方面的机制研究。同时，确定其功能的保守性，明确前列腺素信号在人体细胞和哺乳动物体内对纤毛生长及器官形态发育的调控作用。由于纤毛结构和功能缺陷能引起包括先天性心脏病、肾囊肿、智力低下，肥胖和男性不育等一系列人类多种器官疾病，相关研究还有可能产生新药靶标，希望通过本项目研究，力争把纤毛生长与器官形态发育这个重要研究领域推进到国际前沿地位。
3）探索心脏修复与再生机制及心血管疾病治疗新策略。研究团队和哈佛医学院合作建立了一种用心脏转基因斑马鱼作为模型进行小分子化合物筛选的新方法 (Nature Biotechnology, 2004)。此方法应用斑马鱼胚胎通过高内涵化合物文库筛选，发现促进心肌细胞分化增殖的先导化合物。三个结构相关的先导化合物（命名为CDNG家族）被发现能够选择性诱导斑马鱼心肌干细胞分化成心肌细胞，同时诱导小鼠胚胎干细胞分化成为心肌细胞，并能缓解小鼠心肌梗死现象。进一步实验证明CDNG靶向心脏发育中涉及Wnt信号通路的相关因子（Chemistry & Biology, 2011)，促进心脏再生。哈佛大学Dr. Yeh在同一期刊上发表评述：“他们的工作提供了第一个组织特异性地干预Wnt信号通路的抑制剂”。
该成果得到美国科学促进协会(AAAS)“Breaking News”专栏报道，评价为“最终可能为心脏再生和自我修复的前沿疗法拓展新路”。 在此基础上，我们将研究Wnt信号通路和其他信号因子在心脏疾病、心脏修复和再生中的调节机制，并应用人类诱导性全能（iPS）干细胞解析心血管疾病的细胞分子病因并探索心血管疾病治疗策略的转化应用。
荣誉与学术组织兼职情况
杰出青年基金获得者
重大科学研究计划（973）首席科学家
科学中国人2014年度人物
国家自然科学基金委员会评审委员会专家
遗传发育与疾病模型国际论坛暨第五届中国斑马鱼科学研究大会组委会主席
中国动物学会常务理事
上海先天性心脏病研究所学术委员会主任
复旦大学上海医学院施李月卿杰出毕业生
美国国立卫生研究院（NIH）项目评审委员会专家
美国心脏学会（AHA）项目评审委员会专家
美国遗传学学会会员, 发育生物学学会会员, 心脏协会会员
代表性论文
1)Jin D, Ni TT, Sun J, Wan H, Amack JD, Yu G, Fleming J, Chiang C, Li W, Papierniak A, Cheepala S, Conseil G, Cole SP, Zhou B, Drummond IA, Schuetz JD, Malicki J, Zhong TP. 2014. Prostaglandin signaling regulates ciliogenesis and heart development by modulating intraflagellar transport. Nature Cell Biology 16 (9): 841-51 (Cover Article)
2) Tian X, Hu T, Zhang H, He L, Huang X, Liu Q, Yu W, He L, Yang Z, Yan Y, Yang X, Zhong TP, Pu WT, Zhou B. 2014. De Novo formation of a distinct coronary vascular population in neonatal heart. Science 345(6192): 90-4.
3) Ni TT, Rellinger E, Williams C, Stephens L, Hu JY, Kim K, Marnett L, Heaton W, Hatzopoulos A, Zhong TP. 2011. Discovering small molecules that promote cardiomyocyte generation via modulating Wnt signaling. Chemistry & Biology 18:1658-68 (Cell Press)
4) Jia H, King I, Chopra S, Wan H, Ni T, Jiang C, Guan X, Well S, Srivastava D, Zhong TP. 2007. Vertebrate heart growth is regulated by functional antagonism between Gridlock and Gata5. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104, 14008-14013.
5) Peterson R, Shaw SY, Peterson TA, Milan DJ, Zhong Tao P, Schreiber S, MacRae C and Fishman, MC. 2004. Chemical suppression of a genetic mutation in a zebrafish model of aortic coarctation. Nature Biotechnology22, 593-599.
6) Zhong TP, Childes S, Leu J, Fishman MC. 2001. The Gridlock signaling pathway fashions the first embryonic artery. Nature 414, 216-220.
7) Zhong TP, Rosenberg M, Mohideen M, Weinstein B, Fishman MC. 2000. Gridlock, an HLH gene required for assembly of the aorta in zebrafish. Science 287, 1820-1824.
8) Zhong TP and Arndt K. 1993. Yeast SIS1 protein, a DnaJ homologue, is required for the Initiation of translation. Cell73,1175-1186.
研究项目
国家重大科学(973)研究计划 （MOST2013CB945301），心肌细胞分化增殖与心脏发育的调控机制，2013-2017，项目首席科学家。
国家自然科学基金重点项目 （NSFC31530044），前列腺素信号通路在细胞纤毛生长与器官形态发育中的调控机制，2016-2020，项目主持人
国家重大科学研究(973)计划 （MOST2012CB944501），肝脏和心脏发育与再生，2012-2016，学术骨干
国家自然科学基金面上项目（NSFC31471357），动脉和静脉祖细胞特化和分化的调控机制研究，2013-2017，负责人
国家自然科学基金面上项目（NSFC31172173），cAMP转运蛋白在斑马鱼左右体轴建立中的作用机制，2011-2015，负责人
国家杰出青年科学基金 （NSFC30328009），血管动脉和静脉分化和发育的生物学机制，2004-2007，负责人
上海市浦江人才计划 （11PJ1401600），2011-2013，负责人。
上海市重大科学项目配套（158014089），心肌细胞分化增殖与心脏发育的调控机制，
2014-2018，负责人