KRAS基因是人类肿瘤中最常见的突变基因之一，约20%的恶性肿瘤由其突变引发，常见于胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌，因此被誉为“最坏的癌基因”。正常情况下，KRAS蛋白与鸟苷二磷酸（GDP）结合，保持非活化状态。但在肿瘤细胞中，KRAS突变使其持续活化，激活下游信号通路 [1]。自KRAS突变被发现可驱动癌症以来，靶向KRAS的抗肿瘤药物研发成为热点和难点。目前，FDA已批准两款针对KRASG12C突变的药物Sotorasib和Adagrasib，用于治疗相关肺癌，国内外也有多个KRASG12C抑制剂上市。然而，这些药物仅针对特定KRAS突变，且肿瘤常发生耐药性，限制其治疗效果[2]。因此，开发能够靶向多种KRAS突变体的广谱抑制剂（泛KRAS抑制剂）尤为重要，这类药物有望覆盖更广泛的患者群体，具有巨大的临床应用潜力。
华东师范大学生命科学学院、上海市调控生物学重点实验室逄秀凤教授团队联合上海交通大学张翱团队、杭州师范大学郭瑞庭团队近期报道了一种可同时结合KRAS活性（ON）和非活性（OFF）双构象的泛KRAS抑制剂及其衍生的降解剂，二者均展现出针对多种KRAS突变体的广谱抑制效应，并在多种体内外模型中显示出显著的抗肿瘤活性。研究成果于2025年8月7日以“A pan-KRAS inhibitor and its derived degrader elicit multifaceted anti-tumor efficacy in KRAS-driven cancers”为题在线发表于Cancer Cell杂志（影响因子48.8）。
基于前期开发的KRASG12D选择性抑制剂Compound 31[3]，研究团队通过结构优化，降低了C4位取代基的碱性，削弱了其对KRAS第12位天冬氨酸残基（D12）的依赖，并引入极性基团以增强与KRAS蛋白保守残基的相互作用。基于这一策略，团队设计并合成了一系列广谱活性的泛KRAS抑制剂，其中MCB-294表现出优异的抗肿瘤活性，能够有效抑制多种KRAS突变体的活性及其下游信号通路。该化合物通过精准结合KRAS的两种构象，实现了广谱抑制。
进一步地，团队在MCB-294的结构基础上，采用PROTAC技术设计了靶向KRAS降解的化合物MCB-36。这一化合物通过与VHL配体结合，能够有效降解KRAS蛋白，表现出稳定且持续的降解效果，在多种KRAS突变型肿瘤细胞中展现了显著的抗肿瘤活性。
无论是泛KRAS抑制剂MCB-294，还是KRAS降解剂MCB-36，均在多种KRAS突变型肿瘤细胞系、类器官和动物模型中展现出显著的抗肿瘤活性。特别是在KRASG12C抑制剂耐药的肿瘤模型中，这两种化合物仍能有效抑制肿瘤细胞生长，展示了克服现有疗法耐药性的潜力。此外，这两种化合物还能进一步激活抗肿瘤免疫反应，改善免疫微环境，并与免疫检查点抑制剂协同作用，提升抗肿瘤效果。在动物模型中，MCB-294展现出比MCB-36更强的抗肿瘤活性；而在体外细胞模型中，MCB-36通过对KRAS的有效降解，表现出更持久的KRAS信号抑制效果。
华东师范大学冯娟娟博士后、上海交通大学肖宣政博士后、华东师范大学夏新婷博士研究生，以及湖北大学闵鉴副教授为共同第一作者。华东师范大学生命科学学院逄秀凤教授、上海交通大学药学院张翱教授与杭州师范大学基础医学院郭瑞庭教授为该论文的共同通讯作者。该研究受到了国家自然科学基金、上海市自然科学基金以及上海高水平地方高校创新团队等项目的支持。
附：
论文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1535610825003101
参考文献：
1. Hofmann, M.H., et al., Expanding the Reach of Precision Oncology by Drugging All KRAS Mutants. Cancer Discov, 2022. 12(4): p. 924-937.
2. Ebright, R.Y., et al., Response and Resistance to RAS Inhibition in Cancer. Cancer Discov, 2025. 15(7): p. 1325-1349.
3. Xiao, X., et al., Design, Synthesis, and Pharmacological Evaluation of Multisubstituted Pyrido[4,3-d]pyrimidine Analogues Bearing Deuterated Methylene Linkers as Potent KRAS(G12D) Inhibitors. J Med Chem, 2023. 66(22): p. 15524-15549.